Prūsijos valdžia apribojo lietuvininkų veiklą žemės ūkiu, drausdama užsiimti prekyba, amatais ar siekti aukštojo mokslo bei valstybinės tarnybos. Tai lėmė jų žemą socialinį statusą, kur vokiečiai buvo laikomi aukštesniais. Lietuvininkai save vadino būrais. Skirtingos sąlygos, tikėjimas ir valstybinė priklausomybė formavo savitą Mažosios Lietuvos etnografinę sritį. Kristijonas Donelaitis poemoje „Metai“ aprašė būrų gyvenimą, skatindamas saugoti kalbą ir tradicijas, kritikuodamas svetimybių perėmimą.

XVIII a. pradžioje maras pražudė didelę dalį lietuvininkų. Po to Prūsijos valdžia pradėjo Mažosios Lietuvos vokietinimą, atkeldama vokiečių valstiečius ir skirdama jiems privilegijas. Baimindamasi vokiečių sulietuvėjimo, valdžia draudė jiems gyventi kartu su lietuviais. Lietuvininkų padėtis blogėjo, mažėjo žemės, didėjo prievolės, mokyklose ir bažnyčiose plito vokiečių kalba. Ieva Simonaitytė romane „Aukštujų Šimonių likimas“ aprašė šį procesą. Išsimokslinę lietuvininkai, tokie kaip Liudvikas Rėza ir Frydrichas Kuršaitis, gynė lietuvybę. Karaliaučius buvo svarbus lietuvių kultūros centras. Pirmasis lietuviškas laikraštis „Nusidavimai Dievo karalystėje“ išleistas 1832 m.

Mažosios Lietuvos kultūros paveldas apima unikalius medinius antkapinius paminklus – krikštus, kurie skyrėsi pagal mirusiojo lytį. Kuršių marių žvejų valtys – kurėnai – turėjo vėtrunges, atspindinčias savininko tapatybę. Klaipėdos (Mėmelio) architektūra pasižymėjo modernumu, pavyzdžiui, elektriniu tramvajumi XIX–XX a. sandūroje, ir Klaipėdos švyturiu. Mažojoje Lietuvoje buvo išleista pirmoji lietuviška knyga ir pirmoji lietuvių kalbos gramatika. Ji taip pat tapo pagrindiniu slaptosios lietuviškos spaudos centru spaudos draudimo laikotarpiu.

Po kovų su Kryžiuočių ordinu, dalis lietuvių emigravo į Rytų Prūsiją, kur susimaišė su vietos baltų gentimis. XVI a. pradžioje lietuvių apgyvendintos Rytų Prūsijos dalys pavadintos Mažąja Lietuva, o gyventojai – lietuvininkais. LDK ir vėliau Rusijos imperijos valdomos lietuvių žemės įgavo Didžiosios Lietuvos pavadinimą. Nepaisant politinių skirtumų, abi grupes siejo bendra kilmė, kalba ir papročiai, tačiau skyrėsi religija (lietuvininkai buvo liuteronai). Priešingai nei Didžiojoje Lietuvoje, Prūsijoje lietuvių kalba nebuvo draudžiama; veikė lietuviškos mokyklos, vyko pamaldos, leista literatūra, įskaitant pirmąją lietuvišką knygą (M. Mažvydo „Katekizmas“) ir gramatiką.

Vokietijai susivienijus XIX a. antroje pusėje, Otto von Bismarckas sustiprino vokietinimą, įtvirtindamas vokiečių kalbą kaip valstybinę ir išstumiant lietuvių kalbą. Lietuvininkai priešinosi, tačiau dalis, siekdama geresnio gyvenimo, vokietėjo. Tilžė tapo tautinio atgimimo centru. Lietuvininkai bendradarbiavo su Didžiosios Lietuvos atgimimo veikėjais, kūrė draugijas, leido spaudą, rėmė knygnešius. Spaudos draudimo metais Mažoji Lietuva tapo svarbiausiu slaptos lietuviškos spaudos centru. Vydūnas skatino puoselėti lietuviškas tradicijas. Martynas Jankus leido lietuviškus leidinius. Į lietuvybės išsaugojimą įsitraukė ir vokiečių mokslininkai, pvz., Jurgis Zauerveinas, kurio kūrinys „Lietuvninkais mes esame gimę“ tapo Mažosios Lietuvos himnu.